Xalkori

Acción

Un inhibidor selectivo de molécula pequeña del receptor de tirosina quinasa ALK (RTK) y sus variantes oncogénicas (es decir, fusión de ALK y mutaciones de ALK seleccionadas) y un inhibidor de RTK del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos. Crizotinib exhibe una inhibición dependiente de la concentración de la actividad quinasa ALK y c-Met en ensayos bioquímicos, e inhibe la fosforilación y los fenotipos dependientes de quinasa modulados en ensayos celulares. Crizotinib exhibió una actividad inhibidora del crecimiento potente y selectiva e indujo apoptosis en líneas de células tumorales afectadas por eventos de tipo fusión ALK (incluyendo EML4-ALK y NPM-ALK) o amplificación del locus del gen ALK o MET. El crizotinib mostró eficacia antitumoral, incluida una actividad antitumoral citorreductora significativa, en ratones después de un xenoinjerto de tumores que expresaban proteínas de fusión ALK. La eficacia antitumoral de crizotinib dependía de la dosis y se correlacionaba con la inhibición farmacodinámica de la fosforilación de las proteínas de fusión ALK (incluidas EML4-ALK y NPM-ALK) en tumores in vivo. Después de una dosis oral única en ayunas, la absorción de crizotinib alcanza concentraciones máximas en 4-6 horas. Con dos dosis diarias, el estado de equilibrio se alcanza en 15 días. Se estimó que la biodisponibilidad absoluta de crizotinib era del 43% después de una única dosis oral de 250 mg. Se une en un 91% a las proteínas plasmáticas. Los estudios in vitro demostraron que CYP3A4 / 5 eran las principales enzimas implicadas en el aclaramiento metabólico de crizotinib. Las principales vías metabólicas en los seres humanos fueron la oxidación del anillo de piperidina a la lactama de crizotinib y la O-desalquilación, seguida de la fase 2 de conjugación de los metabolitos O-desalquilados. T0.5 son 42 horas Aprox. El 53% y el 2,3% de la dosis administrada de crizotinib apareció sin cambios en las heces y la orina, respectivamente.

Dosis

Oralmente. Al calificar a los pacientes para el tratamiento, se debe realizar una prueba precisa y validada para ALK o ROS1. La evaluación de NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo debe realizarse en laboratorios con experiencia demostrada en la tecnología especializada que se utiliza en tales pruebas. Adultos: 250 mg dos veces al día, el tratamiento debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o hasta una toxicidad inaceptable. Después de la progresión objetiva de la enfermedad en algunos pacientes, se puede considerar la prolongación del tratamiento, pero no se ha demostrado ningún beneficio adicional. Si se olvida una dosis, el medicamento debe tomarse lo antes posible, a menos que falten menos de 6 horas para la siguiente dosis. Ajuste de dosis. Dependiendo de la seguridad y tolerabilidad individual, puede ser necesario suspender el fármaco y / o reducir la dosis. Cuando sea necesaria una reducción de la dosis, la dosis debe reducirse a 200 mg dos veces al día. Si se requiere una mayor reducción de la dosis, se puede ajustar a 250 mg una vez al día teniendo en cuenta la seguridad y tolerabilidad individual. Para reacciones adversas hematológicas (excepto linfopenia): Grado 3: el fármaco debe suspenderse hasta el grado ≤2 y luego reanudarse con el mismo esquema de dosificación; Grado 4: suspenda el tratamiento a Grado ≤2, luego vuelva a 200 mg dos veces al día y, en caso de recaída, suspenda el tratamiento a Grado ≤2, luego vuelva a 250 mg una vez al día, luego suspenda permanentemente el tratamiento a Grado ≤2. Para recurrencia de Grado 4. En caso de toxicidad no hematológica: elevaciones de ALT o AST de grado 3 o 4 con elevación de bilirrubina total de grado ≤1. - Suspender el tratamiento hasta Grado ≤1. o al inicio, luego vuelva a 200 mg dos veces al día; Elevación de ALT o AST de grado 2, 3 o 4 con elevación simultánea de bilirrubina total de grado 2, 3 o 4 (en ausencia de colestasis o hemólisis): suspender permanentemente el tratamiento; neumonía de cualquier grado (no asociada con la progresión del NSCLC, otra enfermedad pulmonar, infección o efecto de la radiación): suspenda el medicamento si se sospecha y descontinúe permanentemente si se diagnostica; Prolongación del intervalo QTc de grado 3: suspender el tratamiento hasta un grado ≤1, luego volver a 200 mg dos veces al día; Prolongación del QTc de grado 4: suspender el tratamiento de forma permanente; Bradicardia de grado 2 o 3: suspender hasta un grado ≤ 1 o una frecuencia cardíaca de 60 o mayor, evaluar los agentes de bradicardia concomitantes así como los agentes antihipertensivos, si la bradicardia es inducida y se suspende o modifica la dosis , reanude la dosis de crizotinib utilizada anteriormente cuando un grado ≤ 1 o una frecuencia cardíaca de 60 o superior, y si no se ha establecido la causa de la bradicardia, o si la bradicardia no se ha interrumpido o no se ha modificado la dosis, reanude el crizotinib a una dosis reducida. dosis después de alcanzar el Grado ≤ 1 o una frecuencia cardíaca de 60 o más; Bradicardia de grado 4: interrumpir permanentemente el tratamiento, si se desconoce la causa de la bradicardia cuál de los medicamentos concomitantes; Si se determina la causa subyacente de la bradicardia y se interrumpe la dosis o se modifica la dosis, reanudar el tratamiento con 250 mg una vez al día después de alcanzar el Grado ≤ 1 o con una frecuencia cardíaca de 60 o superior, con monitorización frecuente; Trastornos oculares de grado 4 (pérdida de la visión): suspenda el tratamiento. Grupos especiales de pacientes. No es necesario ajustar la dosis inicial de crizotinib en pacientes con insuficiencia hepática leve o en ancianos. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la dosis inicial recomendada es de 200 mg dos veces al día. En pacientes con función hepática gravemente reducida, la dosis inicial recomendada es de 250 mg una vez al día. En pacientes con insuficiencia renal grave que no requieran diálisis peritoneal o hemodiálisis, la dosis inicial de crizotinib administrada por vía oral debe reducirse a 250 mg una vez al día. Después de al menos 4 semanas de tratamiento, la dosis puede aumentarse a 200 mg dos veces al día dependiendo de la seguridad y tolerabilidad individual. El medicamento se puede administrar con o sin alimentos. Tapas. no triture, disuelva ni abra.

Indicaciones

Tratamiento de primera línea de pacientes adultos con ALK positivo (ALK positivo NSCLC) (reordenamientos en el gen de la quinasa del linfoma anaplásico) de cáncer de pulmón de células no pequeñas (ALK positivo).Tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado ALK positivo previamente tratado. Tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado positivo para ROS1.

Precauciones

Se ha informado hepatotoxicidad inducida por fármacos que conduce a la muerte en menos del 1% de los pacientes en los ensayos clínicos, así como elevaciones concomitantes de ALT a más de 3 x LSN (límite superior de normalidad) y bilirrubina total a más de 2 x LSN sin aumentar actividad fosfatasa alcalina. Los aumentos de grado 3 y 4 en los parámetros de laboratorio fueron generalmente asintomáticos y se resolvieron después de la interrupción del fármaco. Las elevaciones de las transaminasas generalmente se produjeron durante los primeros 2 meses de tratamiento. Usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. Se deben realizar pruebas de función hepática que incluyan mediciones de ALT, AST y bilirrubina total dos veces al mes durante los primeros 2 meses de tratamiento, y luego mensualmente a partir de entonces y según esté clínicamente indicado, con pruebas más frecuentes requeridas para elevaciones de Grado 2. 3 y 4 En los ensayos clínicos, el 1% de los pacientes se asoció con el desarrollo de neumonía grave, potencialmente mortal o mortal en el 1% de los pacientes. Se debe vigilar a los pacientes para detectar el desarrollo de síntomas respiratorios que sugieran neumonía. Si se sospecha neumonía, se debe suspender el tratamiento. Deben descartarse otras causas de neumonía y el tratamiento debe suspenderse permanentemente en pacientes con neumonía relacionada con el tratamiento. Además, se ha observado una prolongación del intervalo QTc, que puede conducir a un mayor riesgo de taquiarritmia ventricular (p. Ej., Torsade de pointes) o muerte súbita. El riesgo de prolongación del intervalo QTc puede ser mayor en pacientes que toman fármacos antiarrítmicos concomitantes y en pacientes con cardiopatía preexistente, bradicardia o alteraciones electrolíticas (p. Ej., Secundarias a diarrea y vómitos); Se debe tener precaución en estos pacientes y se debe considerar la monitorización periódica de los electrocardiogramas y electrolitos durante el tratamiento. Si es posible, debe evitarse el uso concomitante de crizotinib con otros fármacos que reducen la frecuencia cardíaca (p. Ej., Betabloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio distintos de la dihidropiridina, como verapamilo y diltiazem, clonidina, digoxina) debido a un mayor riesgo de bradicardia sintomática. La frecuencia cardíaca y la presión arterial deben controlarse regularmente. Para obtener recomendaciones de tratamiento en pacientes que desarrollan bradicardia sintomática, consulte Posología. Se han notificado reacciones adversas graves, potencialmente mortales o mortales, como insuficiencia cardíaca, en ensayos clínicos y en el entorno postcomercialización. Los pacientes, con y sin trastornos cardíacos preexistentes, que reciben crizotinib deben ser controlados para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (disnea, edema, aumento de peso rápido debido a la retención de líquidos). Si se observan tales síntomas, se debe considerar la posibilidad de interrumpir temporalmente el tratamiento, reducir la dosis o interrumpir el tratamiento. Debido a los casos frecuentes de neutropenia y leucopenia, los pacientes deben ser controlados con un hemograma con frotis según esté clínicamente indicado, con anomalías de Grado 3 o 4, fiebre o infección que requieran pruebas repetidas más frecuentes. Se han notificado casos de perforación gastrointestinal mortal en el entorno poscomercialización de crizotinib. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de perforación gastrointestinal (por ejemplo, con antecedentes de diverticulitis, metástasis gastrointestinales, tratamiento concomitante con medicamentos con riesgo conocido de perforación gastrointestinal). Se debe suspender el crizotinib en pacientes que desarrollen perforación gastrointestinal. Se recomienda la monitorización de la función renal en pacientes al inicio y durante el tratamiento con crizotinib. Se debe tener especial precaución en pacientes con factores de riesgo o antecedentes de insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal grave que no requieran diálisis peritoneal o hemodiálisis, se debe ajustar la dosis de crizotinib. En caso de alteraciones visuales persistentes o que empeoran, se debe considerar una consulta oftalmológica. Se dispone de datos limitados en pacientes diagnosticados con NSCLC positivo para ALK o ROS1 positivo que no sea adenocarcinoma, incluido el carcinoma de células escamosas.

Actividad indeseable

Muy frecuentes: neutropenia, anemia, leucopenia, disminución del apetito, neuropatía, disgeusia, visión borrosa, mareos, bradicardia, vómitos, náuseas, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, aumento de transaminasas, erupción cutánea, fatiga, hinchazón. Frecuentes: hipofosfatemia, insuficiencia cardíaca, prolongación del intervalo QT en el ECG, síncope, neumonía intersticial, esofagitis, dispepsia, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, quiste renal, aumento de la creatinina en sangre, disminución de la testosterona en sangre. Poco frecuentes: perforación gastrointestinal, insuficiencia hepática, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal.

Embarazo y lactancia

No use este medicamento durante el embarazo, a menos que la condición clínica de la mujer requiera tratamiento. El medicamento puede dañar al feto cuando se usa durante el embarazo. Los estudios en animales han demostrado toxicidad para la reproducción. Las mujeres embarazadas o las mujeres que quedan embarazadas mientras reciben crizotinib, y los hombres que están embarazadas mientras reciben a sus parejas, deben ser informadas del peligro potencial para el feto. No se sabe si el crizotinib y sus metabolitos se excretan en la leche materna; se debe evitar la lactancia mientras se toma este medicamento. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas mientras toman este medicamento. Se deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas durante la terapia y durante al menos 90 días después de interrumpir el tratamiento. Fertilidad. La droga puede afectar la fertilidad masculina y femenina. Tanto hombres como mujeres deben buscar asesoramiento sobre la preservación de la fertilidad antes del tratamiento.

Interacciones

La coadministración de crizotinib con inhibidores potentes de CYP3A puede aumentar las concentraciones plasmáticas de crizotinib; Debe evitarse el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A (algunos inhibidores de la proteasa como atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y algunos antifúngicos azólicos como itraconazol, ketoconazol y voriconazol, y algunos macrólidos, por ejemplo, claritromicina, teloleitromicina y troleitromicina). La toronja y el jugo de toronja también pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de crizotinib y deben evitarse. Además, no se ha establecido el efecto de los inhibidores de CYP3A sobre la exposición a crizotinib en estado estacionario. La coadministración de crizotinib con inductores potentes de CYP3A puede disminuir las concentraciones plasmáticas de crizotinib; Se debe evitar el uso concomitante de inductores potentes de CYP3A, que incluyen, entre otros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina y la hierba de San Juan. Además, no se ha establecido el efecto de los inductores de CYP3A sobre la exposición a crizotinib en estado de equilibrio. Debe evitarse la coadministración de crizotinib con sustratos de CYP3A con un índice terapéutico estrecho, incluidos alfentanilo, cisaprida, ciclosporina, derivados de ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus y tacrolimus; Cuando se requiera una terapia combinada, se debe realizar un estrecho seguimiento clínico. Los estudios in vitro indican que crizotinib es un inhibidor de CYP2B6, por lo que crizotinib puede aumentar la concentración plasmática de preparaciones coadministradas que son metabolizadas por CYP2B6 (por ejemplo, bupropión, efavirenz). Los estudios in vitro en hepatocitos humanos indican que crizotinib puede inducir enzimas reguladas por el receptor X de pregnano (PXR) y el receptor de androstano constitutivo (CAR) . Sin embargo, no se observó in vivo una inducción cuando se coadministró crizotinib con el sustrato de investigación CYP3A4 midazolam. Se debe tener precaución al administrar crizotinib con medicamentos que son metabolizados principalmente por estas enzimas. Vale la pena señalar que la eficacia de los anticonceptivos orales utilizados concomitantemente puede cambiar. No se ha establecido el efecto inhibidor de crizotinib sobre UGT, en particular UGT1A1; Se debe tener precaución al administrar crizotinib en combinación con sustratos de UGT como paracetamol, morfina o irinotecán. Según los estudios in vitro, se espera que crizotinib inhiba la P-gp intestinal, por lo que la administración de crizotinib con preparaciones que son sustratos de la P-gp (por ejemplo, digoxina, dabigatrán, colchicina, pravastatina) puede aumentar su efecto terapéutico. e inducir efectos secundarios; Se recomienda un estrecho seguimiento clínico cuando se administra crizotinib con estos fármacos. En ensayos clínicos, se observó prolongación del intervalo QT con crizotinib; el uso concomitante de crizotinib con fármacos que prolongan el intervalo QT o fármacos que pueden inducir torsade de pointes (p. ej., antiarrítmicos de clase IA o clase III , metadona, cisaprida, moxifloxacina, neurolépticos, etc.); en el caso de la terapia combinada con estos medicamentos, se debe controlar el intervalo QT. Se ha notificado bradicardia en ensayos clínicos, por lo que se ha notificado bradicardia cuando se utiliza crizotinib en combinación con un agente retardador cardíaco (p. Ej., Bloqueadores de los canales de calcio distintos de los derivados de la dihidropiridina como verapamilo y diltiazem, betabloqueantes, clonidina, guanfacina, digoxina, inhibidores de la mefloquina, ) Se debe tener precaución debido al riesgo de bradicardia.

La preparación contiene la sustancia: Crizotinib