El cromosoma Filadelfia surge como resultado de una mutación espontánea que ocurre al azar. El descubrimiento del cromosoma Filadelfia fue la primera evidencia en la historia de la medicina de que la genética estaba relacionada con el desarrollo del cáncer. ¿Qué es el cromosoma Filadelfia? ¿Qué enfermedades puede acompañar? ¿Cuáles son los efectos del cromosoma Filadelfia?
Tabla de contenido
- ¿Cómo está organizado el material genético humano? ¿Qué son los cromosomas?
- ¿Qué es el cromosoma Filadelfia?
- ¿Por qué se forma el cromosoma Filadelfia?
- Cromosoma Filadelfia y procesos neoplásicos
- El papel del cromosoma Filadelfia en el diagnóstico y tratamiento de leucemias.
El cromosoma Filadelfia es un trastorno en la organización del material genético humano, asociado con una predisposición al desarrollo de cánceres de la sangre: leucemias. En 1959, dos científicos estadounidenses que trabajaban en Filadelfia estaban estudiando las células sanguíneas de pacientes que padecían leucemia mieloide crónica (LMC). Mientras realizaban los experimentos, notaron la presencia de cromosomas acortados y construidos de forma anormal. Esta diferencia, típica de algunos cánceres hematológicos, se denominó posteriormente cromosoma Filadelfia.
¿Cómo está organizado el material genético humano? ¿Qué son los cromosomas?
Antes de abordar la descripción detallada del cromosoma Filadelfia, conviene introducir brevemente la organización correcta del material genético humano.
Cada célula de nuestro cuerpo tiene un código genético, una doble hebra de ADN, que contiene toda la información necesaria para el correcto desarrollo y actividad de esta célula. No es difícil adivinar que la cantidad de esta información es enorme, lo que hace que la cadena de ADN sea inimaginablemente larga. El ADN en esta forma no tendría la oportunidad de encajar en el núcleo de la célula, por lo que debe comprimirse y empaquetarse especialmente. Estos "haces" de ADN fuertemente retorcidos se denominan cromosomas.
Correctamente, cada célula contiene un conjunto de 23 pares de cromosomas para un total de 46 cromosomas. En cada par, un cromosoma se hereda de la madre y el otro del padre. El último par de cromosomas se llama cromosomas sexuales: estos son los cromosomas XX para la mujer y los cromosomas XY para el hombre.
Cada cromosoma tiene una gran cantidad de genes que, según las necesidades del organismo, pueden activarse o desactivarse en un momento determinado. Qué genes están en el estado activado se traduce en la actividad real de la célula, ya sea que se esté multiplicando en este momento, esté produciendo proteínas o esté descansando.
El ADN humano, empaquetado en cromosomas, permanece en uso constante: controla constantemente la actividad celular. El ADN puede cambiar y dañarse durante los procesos diarios en el núcleo celular. Estos cambios en el material genético se denominan mutaciones.
Las mutaciones pueden tener diferentes tamaños y consecuencias. Ciertas mutaciones de distribución mínima a menudo no tienen ningún efecto sobre la vida celular. Las grandes mutaciones que cambian la estructura de cromosomas completos se denominan aberraciones cromosómicas estructurales.
La célula tiene una gran cantidad de sistemas de defensa para eliminar constantemente las mutaciones emergentes. Desafortunadamente, debido a algunos factores (como el envejecimiento o factores ambientales como la radiación ionizante), los sistemas de reparación del ADN pueden volverse ineficaces. En tal situación, la mutación se vuelve permanente y puede conducir al desarrollo de una enfermedad genética.
¿Qué es el cromosoma Filadelfia?
El cromosoma Filadelfia es un ejemplo de un trastorno de la estructura cromosómica. La translocación mutua es responsable de su formación, es decir, un tipo de mutación en la que dos cromosomas se rompen e intercambian fragmentos de sus brazos entre sí.
El cromosoma Filadelfia se forma cuando tiene lugar el intercambio entre los cromosomas 9 y 22. La translocación recíproca conduce a un alargamiento del cromosoma 9 y un acortamiento del cromosoma 22.
Como resultado del examen citogenético, la presencia del cromosoma Filadelfia en las células se marca esquemáticamente como t (9; 22) (q34; q11); esta abreviatura denota el intercambio de fragmentos específicos de brazos largos (q) entre los cromosomas 9 y 22.
¿Por qué se forma el cromosoma Filadelfia?
Aunque el cromosoma Filadelfia es un trastorno genético, no es un rasgo hereditario. El cromosoma Filadelfia se forma como resultado de una mutación espontánea que ocurre al azar; se desconoce por qué ocurre en algunas personas y no en otras.
El único factor ambiental que se ha demostrado que está asociado con un mayor riesgo de formación del cromosoma Filadelfia (así como otros cambios genómicos) es la exposición a la radiación ionizante.
Cromosoma Filadelfia y procesos neoplásicos
Ahora que sabemos cómo se forma el cromosoma Filadelfia, cabe preguntarse: ¿cuáles son los efectos de su presencia en la célula? Lamentablemente, la sustitución de fragmentos de cromosomas, además de cambiar su apariencia, conlleva consecuencias mucho más graves.
Cabe señalar aquí que se transfieren fragmentos específicos de material genético entre cromosomas. En el caso del cromosoma Filadelfia, el gen BCR se transfiere del cromosoma 22 a la región del gen ABL, que se encuentra en el cromosoma 9. De esta manera, se crea el llamado gen de fusión, es decir, se crea uniendo dos genes.
El gen ABL pertenece a un grupo único de genes llamados protooncógenos. En condiciones normales, su función permanece bajo supervisión constante: el gen está constantemente "vigilado" para que no se sobreactive. La combinación de los genes BCR-ABL provoca una pérdida de este control. ABL luego se convierte en un oncogén, es decir, un gen que conduce al cáncer.
El gen BCR-ABL recién formado conduce a la producción continua de una proteína que tiene un gran impacto en la actividad de la célula. Esta proteína conduce a una multiplicación rápida y continua de células que están fuera de control. Además, estas células dejan de morir de forma natural y se vuelven "inmortales".
Asociamos esta descripción del comportamiento de las células con el cáncer. Y con razón, porque el cromosoma Filadelfia es uno de los mecanismos genéticamente determinados del desarrollo de la leucemia.
La formación de leucemia está asociada con la multiplicación incontrolada de glóbulos blancos. El cromosoma Filadelfia, presente en las células precursoras de la médula ósea, produce enormes cantidades de leucocitos, que luego pasan al torrente sanguíneo y pueden infiltrarse en una amplia variedad de órganos.
El tipo más común de leucemia asociado con el cromosoma Filadelfia es la leucemia mieloide crónica (LMC); el cromosoma Filadelfia se detecta en más del 90% de los pacientes con la enfermedad.
La mera presencia del cromosoma Filadelfia no es la única base para calificar la leucemia como CML, ya que también puede ocurrir en otros tipos de leucemia. Estos incluyen, entre otros:
- leucemia linfoblástica aguda (ALL)
- (con menos frecuencia) leucemia mieloide aguda (AML)
- leucemia de tipo mixto
El papel del cromosoma Filadelfia en el diagnóstico y tratamiento de leucemias.
El descubrimiento del cromosoma Filadelfia abrió una serie de posibilidades en el diagnóstico y la terapia de las leucemias. El diagnóstico y clasificación del tipo de leucemia se basa actualmente en varios tipos de investigación:
- hemograma periférico con frotis
- y el estudio de las células de la médula ósea
Gracias a los avances en el diagnóstico citogenético (la capacidad de ver las células al microscopio con un aumento muy alto) y molecular (análisis directo de ADN), en el caso de sospecha de leucemia, se realizan tanto las pruebas del cromosoma Filadelfia como del gen de fusión BCR-ABL. La confirmación de su presencia es la base para el diagnóstico de leucemia mieloide crónica (LMC).
El cromosoma Filadelfia, como se mencionó anteriormente, también se puede encontrar en otros tipos de leucemia. Entonces es un factor útil para clasificar e influir en la elección de la terapia; el tipo específico de leucemia se define como:
- Ph (Filadelfia) -positivo
- o Ph-negativo
Si el cromosoma Filadelfia está presente, el paciente generalmente es elegible para terapia dirigida con imatinib y derivados (ver más abajo).
Además de un gran avance en el descubrimiento de la relación entre las mutaciones cromosómicas y el desarrollo de cánceres hematológicos, la investigación sobre el cromosoma Filadelfia y el gen BCR-ABL dio como resultado el desarrollo de métodos modernos y dirigidos de terapia contra el cáncer.
Gracias al descubrimiento de una proteína, producto del gen BCR-ABL, que provoca la multiplicación continua e incontrolada de células, se han desarrollado nuevos grupos de fármacos. Esta proteína se llama tirosina quinasa, y los fármacos que inhiben su actividad se denominan inhibidores de la tirosina quinasa.
Imatinib fue el primer bloqueador de tirosina quinasa que se introdujo en el mercado farmacéutico. El uso de este medicamento en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica fue un punto de inflexión: el medicamento es altamente efectivo y mejora significativamente el pronóstico de los pacientes. Actualmente, hay más preparados disponibles en el mercado con un mecanismo de acción análogo al Imatinib. Se utilizan, entre otras cosas, en aquellos pacientes en los que Imatinib no proporcionó la respuesta esperada.
La citogenética del cromosoma Filadelfia también es útil para controlar el curso de la enfermedad y evaluar la respuesta al tratamiento. La disminución del número de células con el cromosoma Filadelfia en la médula ósea indica una respuesta positiva a la terapia.
Bibliografía:
- "Chromosom Filadelfia" I.Majsterek, J.Błasiak, Postępy Biochemii 48 (3), 2002
- "El cromosoma Filadelfia en la leucemogénesis" Zhi-Je Kang et.al, Chin J Cancer. 2016, acceso en línea
- "El legado del cromosoma Filadelfia" Gary A. Koretzky, J Clin Invest. 2007 1 de agosto; 117 (8), acceso en línea
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