Nuevas terapias en AME. Eventualmente la enfermedad se puede detener

Hasta hace unos años, los pacientes con atrofia muscular espinal solo podían participar en ensayos clínicos de nuevos fármacos, realizar fisioterapia y tratamientos para mejorar la calidad de vida, y esperar a que alguien finalmente desarrollara una terapia eficaz. Han vivido para verlo: recientemente, el desarrollo de AME se puede detener, porque hay un medicamento disponible que ralentiza el curso de la enfermedad y da a muchos pacientes la esperanza de independencia.

Existe una cura eficaz para la AME, anunciaron recientemente los investigadores. Sin embargo, la historia del tratamiento de la atrofia muscular espinal no es larga; durante años se ha buscado una cura eficaz para la enfermedad.

La AME es una de las enfermedades raras que pueden aparecer en los bebés, pero no se puede detectar en ningún examen de ultrasonido que se solicite a las mujeres embarazadas durante el embarazo. En su forma aguda, aparece en las primeras semanas o meses de vida.

Los padres notan que el bebé, que se ha desarrollado armoniosamente hasta ahora, de repente comienza a cansarse fácilmente, succiona y respira con dificultad, llora muy silenciosamente o, de hecho, chilla, porque no tiene fuerzas para nada más. La enfermedad también se desarrolla en niños mayores, así como en adolescentes y adultos (y cuanto más tarde aparecen los primeros síntomas, más leve suele ser).

Los pacientes con atrofia muscular espinal pierden gradualmente la capacidad de controlar su propio cuerpo a medida que sus músculos se vuelven cada vez más débiles. La mayoría de ellos están confinados a una silla de ruedas después de un tiempo y necesitan ayuda en todas las actividades, incluso en las más simples.

Todos estos síntomas están provocados por una deficiencia en la producción de la proteína SMN (responsable del buen funcionamiento de las neuronas motoras), que se produce por un error en el gen SMN1 situado en el 5º cromosoma. Cuando no hay suficiente de esta proteína, las neuronas mueren y los músculos comienzan a atrofiarse, lo que lleva a una parálisis parcial o incluso completa.

En Polonia, una de cada 35 personas tiene una mutación en el gen responsable de codificar la proteína SMN.Si ambos padres la tienen, el riesgo de que su hijo tenga AME es del 25 por ciento. Se estima que cada año en nuestro país nacen 40 bebés con atrofia muscular espinal.

Confort de vida para los pacientes con AME

Los síntomas de la atrofia muscular espinal se conocen desde hace siglos, y la primera descripción oficial de la enfermedad conocida por la medicina se remonta a 1891; luego, el neurólogo austriaco Guido Werdnig describió su forma infantil. Dado que otro neurólogo, el alemán Johann Hoffmann, escribió una descripción similar casi simultáneamente, esta forma de AME también se conoce como síndrome de Werdnig-Hoffmann.

Durante muchos años no hubo un tratamiento eficaz. Con el fin de brindar a los pacientes comodidad de vida, y en algunas formas de la enfermedad también para extender el tiempo en que son relativamente independientes, se implementó el tratamiento sintomático: fisioterapia, tratamiento ortopédico y soporte respiratorio. Mientras el paciente caminaba, el objetivo de la terapia era prolongar este estado el mayor tiempo posible, mejorando, a través de la rehabilitación individual diaria, la fuerza muscular, la eficiencia respiratoria y la prevención de contracturas articulares.

Sin embargo, mucho dependía del estado del paciente y del grado de discapacidad. En el caso de personas cuya enfermedad estaba completamente inmovilizada, se hicieron esfuerzos para prevenir el desarrollo de escoliosis, contracturas e insuficiencia respiratoria.

Dificultades para tratar la AME

La base genética de la AME se describió en 2005 y, desde entonces, el trabajo sobre fármacos que podrían revertir la deficiencia de la proteína SMN ha estado en pleno apogeo. Se han probado varias sustancias para tratar la atrofia muscular espinal, tanto las destinadas a reparar un gen "defectuoso" como las que aumentarían la cantidad de proteína SMN.

Se han experimentado con compuestos químicos que aumentaron la actividad del gen SMN2 (el gen gemelo SMN1, que también produce la proteína SMN, pero en cantidades insuficientes): hormona del crecimiento, prolactina, medicamentos utilizados para tratar el cáncer y medicamentos de la clase de inhibidores de histona desacetilasa son solo algunos de ellos.

Los investigadores también observaron polifenoles naturales (curcumina, resveratol), aminoglucósidos y sustancias que ayudaron en casos similares en animales: butirato de sodio y fenilbutirato de sodio. Se acaba de descubrir que el ácido valproico combinado con L-carnitina ayuda a algunos pacientes: desafortunadamente, resultó que en la mayoría de los casos esta sustancia tampoco tiene ningún efecto.

También había algo de esperanza para la hormona TRH, que se suponía que previene la muerte de las neuronas, y una sustancia que se ha utilizado con éxito para tratar la esclerosis lateral amiotrófica; también han demostrado ser estériles, al igual que las células madre inducidas.

Nuevas perspectivas en el tratamiento de la AME

Casi 120 años después de que se describiera por primera vez la enfermedad, apareció una luz en el túnel: los científicos comenzaron a preguntarse si era posible modificar el ensamblaje del gen SMN2 para que pudiera codificar más de la proteína SMN. Durante la investigación, se observó que tales propiedades tienen una serie de sustancias, incluidos los aminoglucósidos y los antibióticos del grupo de las tetraciclinas.

En 2008 resultó que el gen SMN2 se puede modificar con la ayuda de oligonucleótidos sintéticos. Cinco años después, comenzaron los ensayos clínicos del primer fármaco que contenía nucleótidos sintéticos, lo que despertó grandes esperanzas en los expertos.

Pronto, también se investigaron otras moléculas: branaplam (que aumenta el nivel de proteína SMN modificando el ensamblaje del pre-ARNm del gen SMN2, RG7800 (que modificó el ensamblaje del gen SMN2 de modo que se formaron cantidades significativas de la proteína SMN faltante) y una sustancia llamada risdiplam, que aumentó significativamente la cantidad de Proteínas SMN en todos los tejidos.

Actualmente, el branaplam todavía se encuentra en la fase de investigación, mientras que los resultados de la investigación sobre risdiplam son tan prometedores que el fabricante de esta sustancia ha solicitado la aprobación en los EE. UU. Para el tratamiento de todas las formas de AME. En la fase de ensayo clínico, sin embargo, hay dos moléculas que actúan para fortalecer los músculos de los pacientes con AME: reldesemtiv y SRK-015.

Éxito en el tratamiento de la AME

El 23 de diciembre de 2016 es una fecha de gran avance en el tratamiento de la AME: en este día, el fabricante del fármaco basado en nucleótidos sintéticos recibió la aprobación de la Administración Estadounidense de Alimentos y Medicamentos (FDA) para introducir esta sustancia para tratar todas las formas de esta enfermedad en los EE. UU. Y los países que la aplican directamente. a la decisión de la FDA.

El 30 de diciembre de 2017, la Comisión Europea emitió una decisión similar, aprobando el medicamento para el tratamiento de todas las formas de AME en los países de la UE. El primer paciente polaco fue incluido en el programa de medicamentos el 27 de febrero de 2019. Actualmente, como destaca el prof. dr hab. n. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, jefa del Departamento de Neurología del Desarrollo de la Universidad Médica de Gdańsk, el tratamiento cubre a todos los pacientes polacos con AME, independientemente de su edad y tipo de enfermedad.

¿Qué sabemos sobre esta droga? Es un oligonucleótido, un fragmento de ADN sintético. La molécula de esta sustancia es tan grande que no atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que el fármaco debe administrarse directamente al líquido cefalorraquídeo que rodea la médula espinal; solo esta forma de aplicación le permite llegar a las neuronas motoras que forman parte de la médula espinal. cable.

Después de la administración, penetra en el núcleo celular de las neuronas motoras y modifica el ensamblaje del gen SMN2 de tal manera que comienza a codificar más que antes la proteína SMN, "asumiendo" la función del gen SMN1. La terapia en combinación con la rehabilitación diaria inhibe el progreso de la enfermedad y mejora la salud de muchos pacientes. Pero no todos: como dijo el Prof. dr hab. n.med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, el fármaco no puede restaurar la eficiencia de aquellas personas cuyo sistema nervioso está dañado debido a la progresión de la AME y que no pueden mover sus músculos por sí mismos.

Sin embargo, la administración del fármaco cuando el paciente todavía está relativamente en forma y, por lo tanto, al comienzo de la enfermedad, permite modular el gen dañado hasta el punto de evitar cambios degenerativos adicionales.

Al administrar el medicamento a los bebés antes de que aparezcan los primeros síntomas, también se puede prevenir el desarrollo de la forma más grave de la enfermedad, SMA01. Esto fue confirmado por el estudio NURTURE realizado desde 2015, que incluyó a recién nacidos con atrofia muscular espinal comprobada genéticamente que aún no habían desarrollado síntomas de la enfermedad: cada uno de los 25 niños en tratamiento temprano puede sentarse sin apoyo y 22 de ellos pueden caminar de forma independiente. .

La mayoría de estos niños adquirieron estas habilidades al mismo tiempo que los niños sanos. Por lo tanto, tanto los médicos como los padres de niños con AME ahora están pidiendo que todos los recién nacidos se sometan a exámenes de detección de AME, gracias a los cuales los niños enfermos podrían recibir el medicamento en la primera semana de vida.

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Desde mayo de 2019, también está disponible en EE. UU. Un fármaco para terapia génica en niños de hasta 2 años. Esta sustancia contiene virus de la familia scAAV9; después de la administración, ingresan a las células de las neuronas motoras y transmiten al núcleo una secuencia de ADN sintético correspondiente al gen SMN1. La codificación de la proteína SMN faltante comienza casi de inmediato y su nivel aumenta significativamente durante los próximos días, por lo que este fármaco es particularmente eficaz en el tratamiento de los bebés, ya que desarrollan la enfermedad más rápidamente. El medicamento solo se puede administrar una vez, ya que después de su aplicación, el cuerpo desarrolla inmunidad permanente al virus. Las personas inmunes a este virus no pueden tomarlo (las estimaciones muestran que hasta el 50% de los adultos son inmunes). Actualmente, el medicamento se administra por vía intravenosa y el fabricante está trabajando en una forma administrada por punción lumbar, y el procedimiento de aprobación del medicamento está en marcha en la Unión Europea.