Fenilcetonuria: ¿depende la enfermedad de una mutación genética?

¡Les doy una calurosa bienvenida! Soy madre de un niño de 6 años que padece fenilcetonuria. Después de una larga lucha, finalmente nos hicimos una prueba genética y, por lo tanto, tengo una pregunta. Después de las segundas pruebas (porque solo se encontró una mutación R408W en las primeras pruebas), se descubrió que mi hijo tenía otra mutación Q226X, que se describe en la base de datos WWW.PAHDB, pero no se dispone de información sobre la importancia clínica, por lo que no es posible presentar una correlación en este momento gen del fenotipo. Por lo tanto, surge la pregunta de qué forma de fenilcetonurri tiene mi hijo, ya que los resultados de la concentración de fenilalanina sin dieta son mínimamente elevados.

¡Hola señorita!

Desafortunadamente, en el caso de la mayoría de las enfermedades genéticas, no es posible establecer una correlación absoluta entre el genotipo y el fenotipo, es decir, basándose únicamente en los resultados de las pruebas genéticas, para predecir la gravedad de la enfermedad con certeza. Este también es el caso de la fenilcetonuria. Por lo tanto, la forma de fenilcetonuria se determina principalmente en función del cuadro clínico (nivel tolerado de fenilalanina en la dieta - fenilcetonuria clásica, moderada, leve, hiperfenilalaninemia leve y la eficacia del tratamiento con tetrahidrobiopterina - fenilcetonuria BH4 - "sensible" o "insensible").

El resultado de la prueba genética, por supuesto, nos proporciona información valiosa sobre el tipo de defecto en un gen dado, de la cual se pueden extraer conclusiones generales sobre el grado de daño a la función de un producto génico. En el caso de una mutación común en el gen PAH, que provoca un cambio del aminoácido (un componente básico de la proteína) de la arginina en triptófano en la posición 408 de la fenilalanina hidroxilasa (R408W), la estructura de la proteína se altera, provocando una pérdida casi completa de su actividad enzimática.

La mutación Q226X, mucho más rara, hace que en la posición 226 la "reescritura" del código genético del ADN termine prematuramente en una "plantilla" de ARN, sobre la base de la cual se forma la proteína. Basándose únicamente en los resultados de la prueba genética, uno esperaría un curso severo de la enfermedad en una persona que tiene las dos mutaciones mencionadas anteriormente.

Sin embargo, como ya se mencionó, la literatura médica describe casos de pacientes con fenilcetonuria que no lograron predecir el curso de la enfermedad en función del tipo de defecto genético detectado. La presencia de dos mutaciones "pesadas" diferentes, paradójicamente, puede resultar en síntomas menos severos que los síntomas predichos para cada una de estas mutaciones por separado.

Hay varias hipótesis que explican este estado de cosas. Basta mencionar que la fenilalanina hidroxilasa consta de cuatro subunidades (en el caso de una proteína normal, la misma, el llamado homotetrámero), por lo que debe ser importante qué dos mutaciones se "encontrarán" en un paciente determinado, es decir, cómo las subunidades alteradas de una proteína tan anormal trabajarán juntas. .

También se cree que los cambios en otros genes influyen en la gravedad de la enfermedad. Supongo que ambas mutaciones detectadas en su hijo se encuentran en cada una de las dos copias del gen PAH (una copia se hereda del padre y la otra de la madre). Si usted y el padre del niño han realizado una prueba genética y uno de ustedes es un portador sano de la mutación Q226X y el otro, la mutación R408W, esta es la situación aquí. Si no ha realizado dicha prueba, no se puede descartar que ambas mutaciones detectadas en su hijo se encuentren juntas en una sola copia del gen.Luego, debe buscarse una mutación "más leve" en la segunda copia del gen. Esta situación también podría explicar el curso leve de la enfermedad de su hijo.

Si tiene más preguntas, comuníquese conmigo para recibir asesoramiento genético.

Saludos, Dra. Krystyna Spodar

Recuerde que la respuesta de nuestro experto es informativa y no sustituirá una visita al médico.

Krystyna Spodar: especialista en el campo de la genética clínica en NZOZ Genomed, ul. Ponczowa 12, 02-971 Varsovia, www.nzoz.genomed.pl, correo electrónico: [email protected]

El experto responde preguntas sobre enfermedades genéticas y malformaciones congénitas, herencia y diagnóstico prenatal.